Экстази Iphone (250мг)
Актуальные цены и покупка товара осуществляется в боте по кнопке ниже!
Экстази Sprite (250мг)
Актуальные цены и покупка товара осуществляется в боте по кнопке ниже!
Под "фармацевтически приемлемой формой" подразумевается любое фармацевтически приемлемое производное или изменение, включая стереоизомеры, смеси стереоизомеров, энантиомеры, сольваты, гидраты, изоморфы, полиморфы, псевдоморфы, нейтральные формы, кислотные аддитивные солевые формы и пролекарства. Таким образом, термин "полимер" предназначается для охвата смесей полимеров в дополнение к единственной разновидности полимера. Другие наполнители, такие как связующее например, микрокристаллическая целлюлоза , могут быть смешаны с составом для облегчения переработки и формирования мультичастиц. В одном воплощении материалом матрицы является ингибирующий осаждение полимер, как описано здесь. В дополнение, лекарство и полимер могут еще присутствовать в различных лекарственных формах, таких как таблетки или шарики, и могут быть введены одновременно или раздельно, пока и лекарство, и полимер вводят таким путем, что лекарство и полимер могут приходить в контакт в среде применения. Такие плотные покрытия проницаемы для внешней жидкости, такой как вода, и могут состоять из каких-нибудь материалов, упомянутых в указанных патентах, а также других проницаемых для воды полимеров, известных в технике. Без желания быть связанными теорией представляется, что эффективность зипразидона имеет отношение к занятости рецептора D2. Следовательно, когда лекарство растворяется в кишечной среде применения, растворенное лекарство сразу же сталкивается с растворенным полимером, окружающим растворенное лекарство. Более конкретно, в среде применения in vitro форма с улучшенной растворимостью обеспечивает AUC для любого минутного периода в течение от около 0 до минут после введения в среду применения, которая является 1,кратной AUC контрольного состава, описанного выше. Покрытие является предпочтительно полимерным, проницаемым для воды и имеет по меньшей мере одно впускное отверстие, которое сформировано заранее или образуется на месте. Лекарство, главным образом, высвобождается из таких шариков после разрушения покрытия, и после разрушения такое высвобождение может быть постепенным или относительно быстрым. Под "энтеросолюбильным покрытием" подразумевается кислотостойкое покрытие, которое остается интактным и не растворяется при рН менее чем около 4. Ядро может быть покрытым.
Кроме того, изобретение относится к способам лечения пациента введением указанных лекарственных форм. Технический результат заключается в обеспечении. Синтетические катиноны можно разделить на следующие группы: производные фенилэтиламина (метилендиоксипи-ровалерон (MDPV), альфа-PVP, альфа-PVT, MHPH и др.).
Определения in vivo AUC могут быть осуществлены нанесением на график концентрации лекарства в сыворотке или плазме вдоль ординаты ось y против времени вдоль абсциссы ось х. MDC принимают за максимальную величину растворенного зипразидона, измеренную на протяжении времени испытания. В испытаниях in vitro составов с такими полимерами они склонны иметь более высокие величины MDC и AUC, чем составы с другими полимерами по изобретению. Традиционные технологии концентрирования и перекристаллизации используют для изоляции солей. Предпочтительными нежелирующими неразбухающими дезинтегрирующими добавками являются смолы, предпочтительно ионообменные смолы. В этом испытании форму с улучшенной растворимостью помещают, растворяют, суспендируют или иным образом доставляют в водный раствор, чтобы получить питающий подаваемый раствор.
В течение первых двух часов лекарственную форму перемешивают в 25 мл ацетона или другого растворителя, чтобы растворить покрытие на лекарственной форме. Это полезно для предотвращения образования зародышей кристаллизации лекарства, следовательно, для снижения скорости осаждения лекарства. Для достижения эффективных уровней содержания в крови в течение продолжительных периодов времени лекарственная форма с замедленным высвобождением должна высвобождать зипразидон в желудочно-кишечный тракт таким образом, чтобы дать возможность зипразидону быть абсорбируемым в течение длительного периода времени. Примеры классов функциональных групп, которые включены в описание выше, включают группы карбоновых кислот, тиокарбоновых кислот, фосфаты, фенольные группы и сульфонаты. Еще более предпочтительное покрытие содержит целлюлозный полимер и PEG. Так, используемый здесь термин "материал, формирующий липофильную микрофазу" предназначается для охвата смесей материалов в дополнение к единственному материалу. Покрытие осуществляют обычным образом, обычно растворением или суспендированием материала для покрытия в растворителе и затем покрытием окунанием, покрытием распылением или предпочтительно глазированием в барабане. Конкретные примеры циклодекстрина включают -циклодекстрин, -циклодекстрин и -циклодекстрин. Конечно, ссылка на введение лекарственной формы означает, что лекарственные формы, имеющие тот же состав, вводят один или два раза в день, чтобы достичь устойчивого состояния, а не то, что разовую лекарственную форму вводят повторно. Удобство "приема с пищей" может быть реализовано лучше, когда частота приема лекарства один или два раза в день по сравнению с приемом несколько раз в день.
Растворимость некоторых высоко растворимых солевых форм зипразидона дана в следующей таблице:. Первым условием является то, что форма с улучшенной растворимостью обеспечивает более высокую максимальную концентрацию растворенного лекарства MDC зипразидона в испытании растворения in vitro по сравнению с контрольным составом, состоящим из кристаллической формы свободного основания зипразидона. В качестве варианта лекарство и циклоцектрин могут быть связаны друг с другом в комплекс. Один класс полимеров, подходящих для применения по данному изобретению, содержит нейтральные нецеллюлозные полимеры. Прессованные лекарственные формы могут быть любой конфигурации, включая круглую, овальную, продолговатую, цилиндрическую или треугольную. Удобство "приема с пищей" может быть реализовано лучше, когда частота приема лекарства один или два раза в день по сравнению с приемом несколько раз в день. Хотя зипразидон имеет относительно хорошую растворимость при желудочном рН, он имеет относительно слабую растворимость при кишечном рН. Например, способы смешивания включают конвекционное смешивание, смешивание сдвигом или диффузное смешивание.
Концентрация лекарства в органической жидкости может быть определена отбором проб органической жидкости в дискретные моменты времени и анализом концентрации лекарства или непрерывным анализом концентрации лекарства в органической жидкости. Чтобы оценить полезность ингибиторов осаждения в средах применения при других величинах рН, может быть желательно применить другую подобную среду для растворения, которая имеет значения рН, доведенные до других величин. Другие материалы включают гидрогели, содержащие взаимопроникающие сети полимеров, которые могут быть сформированы путем полимеризации присоединением или поликонденсации, компоненты которых могут содержать гидрофильные и гидрофобные мономеры, такие как только что упомянутые. Растворитель выбирают на основе следующих характеристик: 1 лекарство является нерастворимым или только слегка растворимым в растворителе, 2 полимер является растворимым в растворителе, и 3 растворитель является относительно летучим. Хотя зипразидон имеет относительно хорошую растворимость при желудочном рН, он имеет относительно слабую растворимость при кишечном рН. В то время как большой диапазон полимеров может быть использован, как перечислено выше, обнаружено, что относительно гидрофобные полимеры показали наилучшие характеристики, что продемонстрировано высокими величинами MDC и AUC. В частности, было обнаружено, что ионизируемые целлюлозные полимеры, такие как HPMCAS, функционируют наилучшим образом в конкретном диапазоне рН.
Примеры включают акрилатные и метакрилатные сополимеры и сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен. Когда среда применения является средой in vitro, "введение" относится к помещению или доставке лекарственной формы в среду испытания in vitro. Поэтому в некоторых классах размалывание может изменять кристаллическую структуру и вызывать химические изменения некоторых материалов, условия размалывания обычно выбирают такие, чтобы они не изменяли физическую форму лекарства. Покрытые разбухающие таблетки содержат ядро таблетки, содержащее форму с улучшенной растворимостью лекарства и разбухающий материал, предпочтительно гидрофильный полимер, ядро покрыто мембраной, которая имеет отверстия или поры, через которые в водной среде применения гидрофильный полимер может вытесняться и выносить лекарственный состав. Такие гидрофобные покрытия могут быть получены известными способами с обращенной фазой с использованием чего-либо из резкого охлаждения пара, резкого охлаждения жидкости, термических процессов, выщелачивания растворимого материала из покрытия или путем спекания частиц покрытия. Дозу затем подбирают на основе ответной реакции пациента. Когда покрытие является пористым, оно может состоять или из проницаемого для воды, или непроницаемого для воды материала. Например, если желательна частица, имеющая отношение лекарства к полимеру 0,33 25 мас. Воплощения этого класса лекарственных форм с замедленным высвобождением могут быть также многослойными, как описано в ЕР А2. Другие способы формования матричных лекарственных форм с замедленным высвобождением хорошо известны в фармацевтической практике. Важно отметить, что форму с улучшенной растворимостью испытывают растворением независимо от лекарственной формы, так что средства замедленного высвобождения не влияют на оценку степени усовершенствования растворимости. Комбинация формы с улучшенной растворимостью и ингибитора осаждения может быть приготовлена смешиванием в сухом или влажном состоянии лекарства или лекарственной смеси с ингибитором осаждения, чтобы получить состав. Следовательно, когда лекарство растворяется в кишечной среде применения, растворенное лекарство сразу же сталкивается с растворенным полимером, окружающим растворенное лекарство. Количество лекарства, остающееся в лекарственной форме, вычитают из всего лекарства, первоначально присутствующего в лекарственной форме, чтобы получить высвободившееся количество за каждый интервал времени. Материалы, которые применимы для формирования слоя гидрогеля, включают натриевую соль СМС, РЕО, поли акриловую кислоту , полиакрилат натрия, натрий кроскармеллозу, натрий крахмал гликолят, PVP, поперечно сшитый PVP и другие высокомолекулярные гидрофильные материалы.
Вода является предпочтительной средой для растворения для некоторых быстро осаждающихся солей. Массу высвобожденного лекарства в среде для растворения затем рассчитывают из концентрации лекарства в среде и объема среды и выражают как процентную долю массы лекарства, исходно присутствующего в лекарственной форме. Для улучшения уноса частиц предпочтительно, чтобы лекарственная форма диспергировалась в жидкости прежде, чем частицы получат благоприятную возможность осесть в ядре таблетки. В предпочтительных воплощениях лекарственная форма с замедленным высвобождением содержит по меньшей мере около 40 мгА до около мгА зипразидона. Такие плотные покрытия проницаемы для внешней жидкости, такой как вода, и могут состоять из каких-нибудь материалов, упомянутых в указанных патентах, а также других проницаемых для воды полимеров, известных в технике. Под "устойчивым состоянием" подразумевается состояние после введения лекарственной формы в течение достаточного периода времени например, от трех дней до недели , такое, что максимальная и минимальная концентрации зипразидона в крови образуют плато то есть достигают относительно постоянной величины. Количество осмогена, присутствующего в ядре, может быть в пределах от около 2 до около 70 мас. Ядро может включать широкое разнообразие добавок и наполнителей, которые улучшают характеристики лекарственной формы или способствуют стабильности, таблетированию или переработке.
В качестве варианта испытание проницаемости через мембрану может быть использовано для определения, является ли зипразидон формой с улучшенной растворимостью. Обычно, когда состав достигает своей MDC быстро менее чем за около 30 минут , интервал времени, используемый для расчета AUC, является интервалом от времени, равного нолю, до времени, равного 90 минутам. Так, особенно предпочтительными полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат HPMCAS , гидроксипропилметилцеллюлозы фталат HPMCP , целлюлозы ацетат фталат CAP , целлюлозы ацетат тримеллитат CAT , метилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат фталат, целлюлозы ацетат терефталат, целлюлозы ацетат изофталат и карбоксиметилэтилцеллюлозу. Конкретно было обнаружено, что доставка формы зипразидона с улучшенной растворимостью, такой как соль хлорид в микронизированной форме, наряду с ингибитором кристаллизации, содержащим смесь сортов HPMCAS, такую как смесь 1 к 1 Н сорта и М сорта HPMCAS, в GI тракт млекопитающего дает превосходную абсорбцию зипразидона. Оболочка капсулы или часть оболочки капсулы может быть полупроницаемой. Непрерывное смешивание может быть использовано для улучшения однородности состава. Зипразидон обычно вводят в суточной дозе от около 40 мгА до около мгА в зависимости от потребности пациента.
Остаточное лекарство затем анализируют путем HPLC. Таким образом, термин "полимер" предназначается для охвата смесей полимеров в дополнение к единственной разновидности полимера. В термических процессах раствор полимера в латентном растворителе подвергают разделению фаз жидкость-жидкость на стадии охлаждения. Таким образом, лекарственная форма может высвобождать зипразидон постепенно и непрерывно в течение периода высвобождения, может высвобождать зипразидон в пульсирующем или замедленном режиме или может высвобождать зипразидон при сочетании профилей высвобождения, таком как немедленный выброс с последующим либо задержанным выбросом, либо с постепенным и непрерывным высвобождением. Например, введение в сытом состоянии может быть введением после "стандартного" завтрака, состоящего из 2 яиц, зажаренных на масле, 2 ломтиков бекона, 2 унций картофельных чипсов, 2 ломтиков белого хлеба, обжаренных с 2 небольшими кусочками масла, и мл цельного молока.
Одним средством для осуществления этого является добавление дезинтегрирующей добавки, которая служит для разрушения прессованного ядра на его порошковые компоненты. В одном предпочтительном воплощении отношение при устойчивом состоянии С max к С min менее чем около 2,6, когда лекарство дают дважды в день. Предпочтительный раствор для покрытия содержит мас. Некоторые полимеры в сочетании с частицами лекарства образуют высоко вязкие растворы с водой, но еще способны быть вытесненными из таблеток относительно низким усилием. Количество осмогена, присутствующего в ядре, может быть в пределах от около 2 до около 70 мас. В другом способе оценки, является ли лекарственная форма формой с улучшенной растворимостью, скорость растворения формы с улучшенной растворимостью измеряют и сравнивают со скоростью растворения формы свободного основания зипразидона, имеющего средний размер частиц 10 мкм. В дополнение к зипразидону ядро осмотической лекарственной формы необязательно содержит "осмотический агент".
Следовательно, когда лекарство растворяется в кишечной среде применения, растворенное лекарство сразу же сталкивается с растворенным полимером, окружающим растворенное лекарство. Суммарное содержание твердых веществ относится к количеству твердого лекарства, растворенного полимера и других наполнителей, растворенных в растворителе. Примеры гидрофобных заместителей включают связанные простым эфиром алкилгруппы, такие как метил, этил, пропил, бутил и т. Максимальный поток определяют или из линейного участка графика концентрации против времени, или рассчитывают по касательной к графику концентрации против времени, когда наклон имеет наивысшую величину, если кривая нелинейная. Чтобы оценить полезность ингибиторов осаждения в средах применения при других величинах рН, может быть желательно применить другую подобную среду для растворения, которая имеет значения рН, доведенные до других величин. Вторым условием является то, что форма с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения обеспечивают более высокую область растворения под кривой концентрации против времени AUC растворенного зипразидона в испытании растворения in vitro по отношению к контрольному составу. Форма зипразидона с улучшенной растворимостью вместе с ингибитором осаждения при испытании растворения in vitro отвечает по меньшей мере одному и предпочтительно обоим следующим условиям. В одном аспекте лекарственная форма с замедленным высвобождением обеспечивает минимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии. Один способ содержит суспендирование зипразидона в жидкой дисперсионной среде и применение механических средств в присутствии измельчающей среды, чтобы уменьшить размер частиц лекарственного вещества до эффективного среднего размера частиц. Предпочтительно максимальный поток, обеспечиваемый испытуемым составом, является по меньшей мере около 1,5-кратным, более предпочтительно по меньшей мере около 2-кратным и еще более предпочтительно по меньшей мере около 3-кратным потоку, обеспечиваемому контрольным составом. Предпочтительным растворителем является ацетон. В некоторых воплощениях лекарственные формы с замедленным высвобождением могут обеспечивать усовершенствование по отношению к IR капсуле для перорального введения. Ядро может быть или ядром с замедленным высвобождением, таким как матричная таблетка или осмотическая таблетка, или в качестве варианта может быть ядром с немедленным высвобождением, которое обеспечивает задержанный выброс. Гидрофобная часть может содержать группы, такие как алифатические или ароматические углеводородные группы. То есть, как только форму с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения вводят в среду применения, форма с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения обеспечивают более высокую концентрацию в воде растворенного зипразидона по отношению к контрольному составу.
Гидрофильная часть может содержать или ионизируемые, или неионизируемые группы, которые способны связывать водород, такие как гидроксилы, карбоновые кислоты, сложные эфиры, амины или амиды. Ключевым ингредиентом указанной набухшей водой матрицы является разбухающий в воде, разрушаемый или растворимый полимер, который может быть обычно описан как осмополимер, гидрогель или разбухающий в воде полимер. Количество разбухающих в воде гидрофильных полимеров в ядре может находиться в пределах от около 5 до около 80 мас. Поэтому в некоторых классах размалывание может изменять кристаллическую структуру и вызывать химические изменения некоторых материалов, условия размалывания обычно выбирают такие, чтобы они не изменяли физическую форму лекарства. Вторым условием является то, что форма с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения обеспечивают более высокую область растворения под кривой концентрации против времени AUC растворенного зипразидона в испытании растворения in vitro по отношению к контрольному составу. Разрушающее усилие может быть измерено с помощью устройства для испытания прочности таблетки Schleuniger Tablet Hardness Tester, Model 6D. Для улучшения уноса частиц предпочтительно, чтобы лекарственная форма диспергировалась в жидкости прежде, чем частицы получат благоприятную возможность осесть в ядре таблетки. Другой предпочтительный класс полимеров состоит из нейтрализованных кислотных полимеров.
Количество ингибитора осаждения может широко изменяться. Зипразидон применяется в качестве нейролептика и, следовательно, применим, наряду с прочим, в качестве антипсихотического средства. Растворимость некоторых высоко растворимых солевых форм зипразидона дана в следующей таблице:. Определения in vivo AUC могут быть осуществлены нанесением на график концентрации лекарства в сыворотке или плазме вдоль ординаты ось y против времени вдоль абсциссы ось х. Размалывание является механическим процессом уменьшения размера частиц твердого вещества раздробления. Некоторые методы, такие как испытание растворения in vitro или испытание проницаемости через мембрану, могут быть использованы для оценки ингибиторов осаждения и степени усовершенствования концентрации, обеспечиваемой ингибиторами осаждения. В качестве варианта проход может быть сформирован разрыванием части покрытия или созданием участка на таблетке, который является трудным для нанесения покрытия, как описано выше. Ингибиторы осаждения могут быть полимерными или неполимерными. Способ лечения пациента, нуждающегося в зипразидоне, содержащий введение лекарственной формы по любому из пп. Исходя из этих данных, максимальный поток лекарства через мембрану рассчитывают путем умножения максимального наклона графика концентрации лекарства в просачившемся растворе против времени на объем просачившегося вещества и деления на площадь мембраны. Альтернативно, лекарственная форма с замедленным высвобождением может быть введена в более высокой дозе, которая будет иметь результатом более высокую эффективность по сравнению с IR капсулой для перорального введения более низкой дозы и меньше вредных событий или побочных эффектов по сравнению с IR капсулой для перорального введения более высокой дозы. Лекарственную форму помещают в среду для растворения и среду перемешивают с помощью лопастей, которые вращаются со скоростью 75 обор. Так как лекарственные формы могут содержать относительно большое количество зипразидона, желательно согласовывать высокую лекарственную нагрузку, так что зипразидон составляет значительную часть лекарственной формы.
В таких лекарственных формах зипразидон в форме с улучшенной растворимостью распределен в инертной матрице. Особенно предпочтительной формой является продолговатая форма, где отношение осей обработки таблетки, то есть большей и меньшей осей, которые определяют форму таблетки, находится между 1,3 и 3, более предпочтительно между 1,5 и 2,5. Важно отметить, что форму с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения испытывают растворением независимо от лекарственной формы, так что средства замедленного высвобождения не влияют на оценку степени усовершенствования растворимости. Так, в случае перорального введения млекопитающему лекарственная форма может составлять слоистую таблетку, где один или несколько слоев содержат лекарство, и один или несколько других слоев содержат полимер. Зипразидон применяется в качестве нейролептика и, следовательно, применим, наряду с прочим, в качестве антипсихотического средства. Однако, когда введены арилгруппы, полимер может нуждаться во введении достаточного количества гидрофильного заместителя с тем, чтобы полимер имел по меньшей мере некоторую растворимость в воде при физиологически релевантном рН от 1 до 8. Покрытые разбухающие таблетки содержат ядро таблетки, содержащее форму с улучшенной растворимостью лекарства и разбухающий материал, предпочтительно гидрофильный полимер, ядро покрыто мембраной, которая имеет отверстия или поры, через которые в водной среде применения гидрофильный полимер может вытесняться и выносить лекарственный состав. Термин "зипразидон" следует понимать как охватывающий любые фармацевтически приемлемые формы соединения. Лекарство, главным образом, высвобождается из таких шариков после разрушения покрытия, и после разрушения такое высвобождение может быть постепенным или относительно быстрым. Несколько способов, таких как испытание растворения in vitro или испытание проницаемости через мембрану, может быть использовано, чтобы определить, является ли форма зипразидона формой с улучшенной растворимостью и степень усовершенствования растворимости. Известно, что некоторые слабо растворимые лекарства могут быть введены в состав в высоко растворимых солевых формах, которые обеспечивают временные улучшения концентрации лекарства в среде применения по сравнению с другой солевой формой лекарства. Концентрации зипразидона в крови и относительную биодоступность измеряют после введения в сытом состоянии лекарственной формы с замедленным высвобождением и контрольной лекарственной формы с немедленным высвобождением для перорального введения. Полимеры высокой вязкости применимы для предотвращения осаждения. Другой класс полимеров, подходящих для применения по данному изобретению, содержит ионизируемые нецеллюлозные полимеры. В третьем воплощении лекарственная форма для перорального введения с замедленным высвобождением содержит фармацевтически эффективное количество зипразидона и средства замедленного высвобождения для высвобождения по меньшей мере части зипразидона.
ПРОГРАММНЫЙ КОМИТЕТ. Сопредседатели: академик РАН Егоров Михаил Петрович академик РАН Солнцев Константин Александрович академик РАН Хохлов Алексей Ремович. Хохлов Максим Сергеевич. Суицидальное поведение больных, злоупотребляющих синтетическими психостимуляторами: клинико-динамические, реабилитационные.
В одном воплощении комбинация зипразидона и осмагента имеет среднюю пластичность от около до около МПа, средний предел прочности на разрыв от около 0,8 до около 2,0 МПа и средний показатель хрупкого излома менее чем около 0,2. Еще более предпочтительное покрытие содержит целлюлозный полимер и PEG. Отверстие отверстия для доставки по размеру должно обычно находиться в пределах от 0,1 до мкм или более, предпочтительно порядка мкм в диаметре. Стандартный кристаллический зипразидон. Способ лечения пациента, нуждающегося в зипразидоне, содержащий введение лекарственной формы по любому из пп.
В качестве варианта зипразидон может быть введен в осмотическую лекарственную форму с замедленным высвобождением. Например, активное лекарство и сульфоалкиловый простой эфир-циклоцекстрин SAE-CD могут быть предварительно преобразованы в комплекс до приготовления конечного состава. И питающий раствор, и органическая жидкость остаются в контакте с микропористой мембраной на протяжении времени испытания. Лекарственная форма для перорального введения, содержащая несколько слоев, может в одном воплощении содержать одно или несколько отверстий на поверхности покрытия на стороне активного слоя. Желательно предоставить лекарственную форму для перорального введения с замедленным высвобождением зипразидона. Примеры солюбилизирующих агентов включают поверхностно-активные вещества; регулирующие рН агенты, такие как буферы, органические кислоты; глицериды; неполные глицериды; производные глицеридов; простые эфиры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и их сополимеры; сложные эфиры ангидросорбита; сложные эфиры полиоксиэтилен-ангидросорбита; алкилсульфонаты и фосфолипиды. В качестве варианта проход может быть сформирован разрыванием части покрытия или созданием участка на таблетке, который является трудным для нанесения покрытия, как описано выше. Примерами порообразователей являются растворимые в воде полимеры, такие как HPMC, PEG и низкомолекулярные соединения, такие как глицерин, сахароза, глюкоза и хлорид натрия.
Ахмета бесплатные пробы Соль, альфа pvp Такая лекарственная форма может улучшить соблюдение пациентом режима и схем лечения и максимизировать одобрение со стороны пациента и лечащего врача, например, благодаря уменьшению побочных эффектов. Осмотические лекарственные формы с замедленным высвобождением по данному изобретению также содержат покрытие. Методы определения AUC и относительной биодоступности лекарственной формы хорошо известны в технике. Гидрофобная часть может содержать группы, такие как алифатические или ароматические углеводородные группы. Так как лекарственные формы могут содержать относительно большое количество зипразидона, желательно согласовывать высокую лекарственную нагрузку, так что зипразидон составляет значительную часть лекарственной формы.
Лекарственные формы для перорального введения по данному изобретению обеспечивают замедленное высвобождение зипразидона. Процессы смешивания включают физическую переработку, а также процессы гранулирования во влажном состоянии и покрытия. В другом предпочтительном воплощении отношение С max к С min менее чем около 12, когда лекарство дают один раз в день. В таких лекарственных формах зипразидон в форме с улучшенной растворимостью распределен в инертной матрице. Во всех случаях концентрацию лекарства в органической жидкости определяют сравнением результатов с набором стандартов, как хорошо известно в технике. Примеры материалов включают гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид РЕО , полиэтиленгликоль PEG , полипропиленгликоль PPG. Смеси относительно гидрофильных материалов, такие как те, которые названы здесь как "амфифильные" или по Patel как "гидрофобные поверхностно-активные вещества", и указанные выше гидрофобные материалы являются особенно подходящими. В одном воплощении лекарственная форма для перорального введения является таблеткой. Отверстия для доставки могут быть также образованы на месте путем эрозии пробки из растворимого в воде материала или путем разрушения более тонкой части покрытия поверх выемки в ядре. Отверстие отверстия для доставки по размеру должно обычно находиться в пределах от 0,1 до мкм или более, предпочтительно порядка мкм в диаметре.
В другом воплощении зипразидон может быть в форме наночастиц. В одном воплощении комбинация зипразидона и осмагента имеет среднюю пластичность от около до около МПа, средний предел прочности на разрыв от около 0,8 до около 2,0 МПа и средний показатель хрупкого излома менее чем около 0,2. Используемый здесь термин "циклодекстрин" относится ко всем формам и производным циклодекстрина. Одним средством для осуществления этого является добавление дезинтегрирующей добавки, которая служит для разрушения прессованного ядра на его порошковые компоненты. Подходящим раствором MFD является такой же раствор PBS, где также присутствует 7,3 мМ натриевой соли таурохолевой кислоты и 1,4 мМ 1-пальмитоилолеил-sn-глицерофосфохолина. Они могут быть гомополимерами или сополимерами. Конечно, ссылка на введение лекарственной формы означает, что лекарственные формы, имеющие тот же состав, вводят один или два раза в день, чтобы достичь устойчивого состояния, а не то, что разовую лекарственную форму вводят повторно. Под "производными целлюлозы" подразумевается целлюлозный полимер, который был модифицирован путем взаимодействия хотя бы части гидроксидных групп на сахаридных повторяющихся звеньях с соединением до образования связанного сложным эфиром или связанного простым эфиром заместителя.
Нецеллюлозными полимерами, которые являются амфифильными, являются сополимеры относительно гидрофильного и относительно гидрофобного мономера. Конкретные примеры циклодекстрина включают -циклодекстрин, -циклодекстрин и -циклодекстрин. Под "аморфным" подразумевается просто то, что зипразидон находится в некристаллическом состоянии. Порообразователи и нерастворители такие как вода, глицерин и этанол или пластификаторы такие как диэтилфталат могут быть также добавлены в некотором количестве, пока полимер остается растворимым при температуре распыления. Другой половине группы вначале дают контрольную IR капсулу для перорального введения, а потом испытуемую лекарственную форму с замедленным высвобождением. В более предпочтительном воплощении отношение при устойчивом состоянии С max к С min менее чем около 10 и еще более предпочтительно менее чем около 8, когда лекарство дают только один раз в день. Под "энтеросолюбильным покрытием" подразумевается кислотостойкое покрытие, которое остается интактным и не растворяется при рН менее чем около 4. Скорость переноса лекарства из питающего раствора в просачившийся раствор определяют измерением концентрации лекарства в органической жидкости в просачившемся растворе как функцию времени или измерением концентрации лекарства в питающем растворе как функции времени или и того, и другого. Непрерывное смешивание может быть использовано для улучшения однородности состава. Предпочтительно питающий раствор не фильтруют или не центрифугируют после введения формы с улучшенной растворимостью перед проведением испытания проницаемости через мембрану. Вы точно человек? Поэтому в некоторых классах размалывание может изменять кристаллическую структуру и вызывать химические изменения некоторых материалов, условия размалывания обычно выбирают такие, чтобы они не изменяли физическую форму лекарства. Как обсуждалось здесь, форма с улучшенной растворимостью предпочтительна для тех воплощений, в которых желательно достичь абсорбции зипразидона в дистальном отделе тонкой кишки или в толстой кишке, и для тех воплощений, в которых желательно обеспечить введение один раз в сутки. Пробы среды для растворения отбирают с периодическими интервалами, например, с помощью устройства для автоматического отбора проб VanKel VK с автоматическим замещением взятого раствора. Под "суточной дозой" подразумевается суммарное количество зипразидона, введенного пациенту в одни сутки.
Предпочтительно форма с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения обеспечивают MDC зипразидона в водном растворе, которая является по меньшей мере 1,кратной MDC контрольного состава, более предпочтительно по меньшей мере 2-кратной и наиболее предпочтительно по меньшей мере 3-кратной. Компоненты составов по данному изобретению могут также быть объединены процессами гранулирования в сухом или влажном состоянии. Выпускной проход проходы может быть проделан механическими средствами, или лазерным сверлением, или путем создания трудного для покрытия участка на таблетке с помощью специального инструмента во время прессования таблетки, или другими средствами. В одном аспекте лекарственная форма с замедленным высвобождением уменьшает отношение при устойчивом состоянии С max к С min по сравнению с тем, которое обеспечивается IR капсулой для перорального введения, при введении с тем же интервалом между приемами лекарства. В одном воплощении лекарственная форма для перорального введения является таблеткой. Вторым условием является то, что форма с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения обеспечивают более высокую область растворения под кривой концентрации против времени AUC растворенного зипразидона в испытании растворения in vitro по отношению к контрольному составу. Оболочка капсулы или часть оболочки капсулы может быть полупроницаемой. Лекарственная форма с замедленным высвобождением может обеспечить некоторые преимущества. Питающий раствор затем приводят в контакт с микропористой мембраной со стороны подачи, поверхность микропористой мембраны на стороне подачи является гидрофильной. Так, используемый здесь термин "материал, формирующий липофильную микрофазу" предназначается для охвата смесей материалов в дополнение к единственному материалу. В дополнение, проницаемые для паров покрытия могут быть еще сформированы из чрезвычайно гидрофобных материалов, таких как полиэтилен или дифторид полиэтилена, которые, когда они плотные, по существу непроницаемы для воды, пока такие покрытия являются пористыми. Когда присутствует как аморфное лекарство, зипразидон предпочтительно присутствует в стабильной форме. Другой формой зипразидона с улучшенной растворимостью является сочетание зипразидона и солюбилизирующего агента.
Содержащий лекарство слой слои ядра содержит лекарственный состав включая необязательные осмагенты и гидрофильные растворимые в воде полимеры , тогда как разбухающий слой состоит из увеличивающегося в объеме гидрогеля с дополнительными осмотическими агентами или без них. Однако некоторые ученые классифицируют моно- и диглицериды даже со средней длиной цепи как гидрофобные. Способ по п. Под концентрацией зипразидона в крови подразумевается концентрация зипразидона в крови, в сыворотке или в плазме. Важно отметить, что форму с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения испытывают растворением независимо от лекарственной формы, так что средства замедленного высвобождения не влияют на оценку степени усовершенствования растворимости. Такие лекарственные формы с осмотической доставкой могут быть изготовлены в различных конфигурациях, включая двухслойные, где ядро содержит слой лекарства и разбухающий слой по соседству друг с другом, трехслойные, где ядро содержит разбухающий слой, "прослоенный" между двумя слоями лекарства, и концентрические, где ядро содержит центральный разбухающий состав, окруженный слоем лекарства. Определения in vivo AUC могут быть осуществлены нанесением на график концентрации лекарства в сыворотке или плазме вдоль ординаты ось y против времени вдоль абсциссы ось х. Это воплощение находит особенное применение, когда желательно обеспечить абсорбцию зипразидона в кишечнике, особенно в толстой кишке. Вторым условием является то, что форма с улучшенной растворимостью обеспечивает более высокую область растворения под кривой концентрации против времени AUC растворенного зипразидона в испытании растворения in vitro по сравнению с контрольным составом, состоящим из эквивалентного количества одного только кристаллического свободного основания зипразидона. Ингибиторы осаждения, подходящие для применения в лекарственных формах с замедленным высвобождением по данному изобретению, должны быть инертными в том смысле, что они не должны химически взаимодействовать с зипразидоном нежелательным образом, фармацевтически приемлемыми и должны иметь по меньшей мере некоторую растворимость в водном растворе при физиологически релевантных значениях рН например Лекарственная форма с замедленным высвобождением может обеспечить некоторые преимущества. Водную AUC рассчитывают интегрированием кривой концентрации против времени в течение любого минутного периода времени между временем введения состава в водную среду применения когда время равно нолю и минутами после введения в среду применения когда время равно минутам. Примеры стандартных дезинтегрирующих добавок включают такие материалы, как натрий крахмал гликолят например, Explotab CLV , микрокристаллическая целлюлоза например, Avicel , микрокристаллическая окремненная целлюлоза например, ProSolv и кроскармелозанатрий например, Ac-Di-Sol и другие дезинтегрирующие добавки, известные специалистам в этой области.
Когда таблетку помещают в водную среду, она впитывает воду через мембрану, побуждая состав образовывать выдаваемый водный состав и заставляя слой гидрогеля увеличиваться в объеме и выталкивать содержащий лекарство состав, выдавливая состав из выпускного прохода. Традиционные технологии концентрирования и перекристаллизации используют для изоляции солей. Это особенно важно, потому что абсорбция зипразидона увеличивается вплоть до 2-кратной в присутствии пищи и, как это рекомендуется, зипразидон вводят с пищей. Содержащий лекарство слой слои ядра содержит лекарственный состав включая необязательные осмагенты и гидрофильные растворимые в воде полимеры , тогда как разбухающий слой состоит из увеличивающегося в объеме гидрогеля с дополнительными осмотическими агентами или без них. Как правило, те ингибирующие осаждение полимеры, которые имеют ионизируемые заместители, склонны выполнять свою работу наилучшим образом. Без желания быть связанными теорией представляется, что эффективность зипразидона имеет отношение к занятости рецептора D2. Определения in vivo AUC могут быть осуществлены нанесением на график концентрации лекарства в сыворотке или плазме вдоль ординаты ось y против времени вдоль абсциссы ось х.
Сложные эфиры алкилаты полиолов могут считаться амфифильными или гидрофобными в зависимости от числа алкилатов на молекулу и числа атомов углерода в алкилате. Примеры органических кислот включают уксусную, аконитиновую, адипиновую, аскорбиновую, аспарагиновую, бензолсульфоновую, бензойную, камфарсульфоновую, холевую, лимонную, декановую, эриторбовую, 1,2-этандисульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глюкуроновую, глутаминовую, глутаровую, глиоксиловую, гептановую, гиппуровую, гидроксиэтансульфоновую, молочную, лактобионовую, левулиновую, лизин, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, метансульфоновую, слизевую, 1- и 2-нафталинсульфоновую, никотиновую, памовую, пантотеновую, фенилаланин, 3-фенилпропионовую, фталевую, салициловую, сахарную, янтарную, дубильную, винную, п-толуолсульфоновую, триптофан и мочевую кислоту. Другой предпочтительный класс материалов для покрытия представляют поли акриловые кислоты и сложные эфиры, поли метакриловые кислоты и сложные эфиры и их сополимеры. Одним таким испытанием является "остаточное испытание", которое проводят следующим образом. Под "мгА" подразумевается количество активного зипразидона, то есть свободного основания зипразидона в мг. Гидрофильными областями полимера могут быть или те части, которые являются относительно незамещенными, так как гидроксилы сами по себе являются относительно гидрофильными, или те области, которые замещены гидрофильными заместителями. В термических процессах раствор полимера в латентном растворителе подвергают разделению фаз жидкость-жидкость на стадии охлаждения. Испытание in vitro может быть использовано для определения того, высвобождает ли лекарственная форма по меньшей мере часть зипразидона из лекарственной формы через приблизительно 2 часа после введения в среду применения. Предпочтительной аморфной формой является со-лиофил зипразидона и циклодекстрина. Примеры полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозы ацетат, где целлюлозные повторяющиеся звенья, которые имеют относительно высокие числа заместителей, а именно метила или ацетата, по отношению к незамещенным гидроксилам или гидроксипропил-заместителям, образуют гидрофобные области по отношению к другим повторяющимся звеньям полимера. Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли зипразидона получают обычным образом обработкой раствора или суспензии свободного основания приблизительно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Максимальный наклон обычно определяют во время первых минут испытания, когда концентрация лекарства в просачившемся растворе часто увеличивается со скоростью, близкой к постоянной, после кратковременной задержки на несколько минут. Лекарственные формы для перорального введения по данному изобретению обеспечивают замедленное высвобождение зипразидона. Такие лекарственные формы имеют по меньшей мере два компонента: а ядро, которое содержит осмотический агент и зипразидон, и b водопроницаемое нерастворимое и неразрушаемое покрытие, окружающее ядро, покрытие регулирует приток воды к ядру из водной среды применения так, чтобы вызвать высвобождение лекарства путем вытеснения части или всего ядра в среду применения.]
Типичные растворители, применимые с указанными целлюлозными полимерами, включают ацетон, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метил-изобутил-кетон, метил-пропил-кетон, моноэтиловый простой эфир этиленгликоля, моноэтил-ацетат этиленгликоля, метилендихлорид, этилендихлорид, пропилендихлорид, нитроэтан, нитропропан, тетрахлорэтан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диглим, воду и их смеси. Один вариант осмотической лекарственной формы состоит из одного или нескольких слоев лекарства, содержащих зипразидон, и разбухающий слой, который содержит разбухающий в воде полимер, с покрытием, окружающим слой лекарства и разбухающий слой. Примерами подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, мезиловая, тозиловая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая, сульфоновая, такая как метансульфоновая, бензолсульфоновая, и подобные кислоты. Амфифильные производные целлюлозы содержат полимеры, в которых исходный целлюлозный полимер имеет степень замещения по меньшей мере одним гидрофобным заместителем по меньшей мере 0,1. Энтеросолюбильное покрытие может включать энтеросолюбильный пленкообразующий полимер. Одним средством для осуществления этого является добавление дезинтегрирующей добавки, которая служит для разрушения прессованного ядра на его порошковые компоненты. Один класс целлюлозных полимеров содержит нейтральные полимеры, что означает, что полимеры являются по существу неионизируемыми в водном растворе. Примеры материалов, подходящих для инертной матрицы, включают нерастворимые пластики, такие как сополимеры этилена и винилацетата, сополимеры метилакрилата и метилметакрилата, поливинилхлорид и полиэтилен, гидрофильные полимеры, такие как этилцеллюлоза, целлюлозаацетат и поперечно сшитый поливинилпирролидон известный также как кросповидон , и жирные соединения, такие как карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды.
